Também é conhecida como Igreja do Convento de Santa Clara. A fundação do convento remonta ao reinado de D. Afonso III, mais concretamente ao ano de 1259, quando as clarissas de Lamego se transferiram para Santarém, uma vez que esta cidade se tornava a segunda maior do reino.
A igreja teve em 1265 o início da sua construção, pequena e modesta. Quando se fala em obras, a lentidão foi tal que se arrastou pelo resto do século XIII até à primeira metade do século XIV, arrastando-se igualmente até ao reinado de D. Dinis e da Raínha Santa Isabel, os quais foram grandes beneméritos na construção do templo.
Estilisticamente, a igreja corresponde ao período mendicante de Santarém, apresentando semelhanças muito fortes com a Igreja do Convento de São Francisco da mesma cidade. As cabeceiras são as únicas que se compõem de cinco capelas, como o aspeto geral denuncia uma proximidade evidente.
Nos séculos posteriores a igreja veio a sofrer campanhas de obras, começando no século XVI com a execução do retábulo. Dois graves incêndios na segunda metade do século XVII levaram à transformação do convento, tal como a igreja foi alterada significativamente.
Com a morte da última freira em 1902 o convento entrou em declínio chegando à ruína, os bens foram vendidos e o recheio foi desbaratado por particulares, assim se mantendo até 1934, quando se começou com a recuperação da igreja dando o máximo possível a restauração da sua pureza original.
Entrou para a lista dos Monumentos Nacionais no ano de 1917.